ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Home » NỘI KHOA » Bệnh chuyển hóa » ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

ài Giảng Học Viện Quân Y – TS Nghiêm Thị Minh Châu

          Trong những năm gần đây, ngoài 4 phương pháp cơ bản điều trị ung thư là: Phẫu thuật, xạ trị, hoá trị và nội tiết thì phương pháp điều trị thứ 5- điều trị sinh học đã ra đời. Điều trị nhằm thay đổi đáp ứng sinh học là sử dụng các thuốc hoặc biện pháp sinh học tự nhiên làm thay đổi sự tương tác qua lại giữa vật chủ và khối u, gây nên tác dụng chống khối u. Cơ chế tác dụng của các thuốc cũng như các biện pháp điều trị sinh học rất đa dạng, song có thể tóm lại trong 2 phương thức:

– Trực tiếp chống lại khối u bằng cách tác động vào quá trình phát triển và chuyển dạng hoặc khả năng di căn của tế bào

– Gián tiếp chống lại khối u bằng cách kích hoạt các tế bào trong hệ miễn dịch, các tế bào đó sẽ phát huy tác dụng chống u

4.1- Các thuốc sinh học

4.1.1- Các cytokin

Cytokin là một loại protein được sản xuất và tiết ra ở tế bào. Đây là lọai protein có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các tế bào hệ tạo máu và hệ lympho. Về chức năng ngoài tác dụng kích thích sự phát triển các tế bào có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt, các cytokin còn có vai trò trong việc chống tăng sinh, gây biệt hoá và các tác dụng hoạt hoá chức năng. Có thể chia thành 3 nhóm cytokin như sau:

– Nhóm 1: Gồm 18 interleukin ký hiệu từ IL1- IL18. Nhóm này chủ yếu đóng vai trònhư là chất trung gian điều hoà hoạt động các tế bào, đó là những chất kích thích miễn dịch hoặc điều hoà sinh máu.

– Nhóm 2: Gồm các cytokin kích thích phát triển tế bào nguồn sinh máu : G- CSF, M- CSF, GM- CSF, Epo

Một số đặc điểm chung của cytokin

* Sản xuất lượng rất nhỏ nhưng tác dụng rất lớn, ở đậm độ 10-10 – 10-15 vẫn có tác dụng

* Cytokin chỉ được sản xuất từ các tế bào đã kích thích, không được sản xuất từ tế bào đang nghỉ

* Hầu hết cytokin hoạt động qua con đường receptor trên bề mặt tế bào. Nhờ các receptor đặc hiệu mà cytokin hoạt động được ở cả trong nội bào và truyền tin vào nội bào.

* Hoạt động của cytokin là hoạt động đa dạng của các thông tin nội bào và qua hệ giữa các tế bào với nhau trong quá trình phản ứng

* Một số cytokin có tác dụng khuyếch đại phản ứng miễn dịch, kích thích sinh máu, một số khác có tác dụng chống ung thư, chống virus

* Nhiều cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động và phát triển tế bào đích, những cytokin này được sử dụng để điều trị các bệnh suy giảm miễn dịch

     Interferon alpha (INF- a)

Tác dụng điều biến miễn dịch của INF- a bao gồm hoạt hoá tế bào diệt tự nhiên  (NK cell), điều biến sự sản xuất kháng thể của lympho B và tạo trên bề mặt tế bào các kháng nguyên phức hợp, phù hợp tổ chức, làm cho khối u nhạy cảm hơn với việc tiêu diệt tế bào thông qua miễn dich trung gian. Các tác dụng chống u chính của INF- a có thể liên quan tới tác dụng trực tiếp chống tăng sinh. INF- a có tác dụng tốt trong bệnh bạch cầu tế bào tóc và giai đoạn sớm của bệnh bạch cầu tuỷ mạn, u lympho ác tính Non- Hodgkin độ ác tính thấp, đa u tuỷ xương, u lympho tế bào T ở da, ung thư tế bào hắc tố, ung thư biểu mô thận

     Interferon gamma (INF- ?)

INF- ? có khả năng chống virus yếu hơn nhưng các tính chất sinh học miễn dịch rộng hơn INF- a. Nó hoạt hoá bạch cầu đa nhân và đại thực bào, vì thế nó điều hoà các thụ thể Fc và làm tăng quá trình thực bào, tiêu diệt các víinh ật ào trong tế bào. INF- ? hầu như không có tác dụng chống u khi sử dụng đơn thuần, người ta thường phối hợp nó với các thuốc sinh học khác.

    – Interleukin- 1 (IL- 1)

IL- 1 được sản xuất ra bởi hàu hết các tế bào có nhân. IL- 1 có vai trò quan trọng trong cơ chế miễn dịch và tạo máu. IL- 1 tác động lên hầu hết các loại tế bào chức năng của cơ thể, khi các tế bào này được hoạt hoá, chúng lại sản xuất ra nhiều cytokin khác tạo nên chuỗi phản ứng. Trên thực nghiệm,  IL-1 có khả năng chống lại tác dụng gây suy tuỷ của hoá chất và tia xạ.

1.1.4- Interleukin- 2 (IL- 2)

IL- 2 là yếu tố phát triển được sản xuất bởi lympho T đã hoạt hoá (activated T lymphocytes) và là chất cơ bản kích thích phân chia tế bào T (T cell proliferation). Receptor IL- 2 không có mặt trên tế bào nghỉ mà chỉ có mặt trên tế bào đã hoạt hoá. IL- 2 có khả năng hoạt hoá các tế bào diệt tự nhiên (NK cell). Trên động vật thực nghiệm, IL- 2 có tác dụng chống khối u khi điều trị đơn thuần, tác dụng đó tăng nếu kết hợp các cytokin khác như INF-a, và yếu tố hoại tử u (TNF- a)

    – Interleukin- 6 (IL- 6)

IL- 6  có hoạt tính sinh học đa dạng, nhưng chủ yếu là tăng tổng hợp IL-1 và TNF đế phối hợp kích thích đáp ứng miễn dịch, ngoài ra, IL- 6 còn phối hợp với IL-1 và TNF kích thích phát triển tế bào xương, da, tham gia kích thích sinh máu

    – Yếu tố hoại tử u (TNF)

TNF- a, TNF- ò  đây là các sản phẩm của đại thực bào được hoạt hoá, có chung một loại thụ thể và có nhiều tác dụng sinh học, đóng vai trò như những yếu tố tăng trưởng cho các nguyên bào sợi, hoạt hoá procoagylase ở các tế bào nội mô, hoạt hoá các huỷ cốt bào, hoạt tính chống virus ít. Các tác dụng điều hoà miẽn dịch bao gồm thúc đẩy các kháng nguyên hoà hợp tổ chức bề mặt và tác động qua lại với các cytokin khác như IL-2. TNF có thể gây độc trực tiếp cho một số loại tế bào và đóng vai trò làm suy yếu khối u. TNF được tạo ra trong sốc nhiễm trùng gram âm và có thể nguy hiểm đến tính mạng. TNF khi dùng đơn thuần không có tác dụng chống khối u, có lẽ do độc tính làm hạ huyết áp đã làm giới hạn liều. TNF tác dụng tốt trong điều trị ung thư hắc tố ở da khi được truyền biệt lập chi cùng với melphalan

4.2 Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu

Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu là các chất kích thích tế bào nguồn đa năng (pluripotential stem cells) hay tế bào mẹ (progenitor) của từng dòng riêng bịêt để sản xuất ra một lượng lớn các tế bào tại tuỷ (ở người trưởng thành)

Một số cytokin kích thích sinh máu ở người

Tên gọi

Tế bào sản xuất chính

Tế bào chịu kích thích

 

S- CSF

Xơ non, gan, nội mạc, biểu mô, tuỷ xương – Tất cả các tế bào tạo máu

– Tế bào tuyến sinh dục

– Tế bào hắc tố

 

 

IL- 3

 

 

Lympho T hoạt hoá

– Bạch cầu đơn nhân

– Bạch cầu đa nhân trung tính

– Bạch cầu ái toan

– Hồng cầu

– Tiểu cầu

 

GM-CSF

Lympho, Bạch cầu đơn nhân, xơ non, nội mạc – Bạch cầu đơn nhân

– Bạch cầu đa nhân trung tính, ái toan

– Hồng cầu, Tiểu cầu

– Tế bào đuôi gai

IL- 1

Đại thực bào, tế bào biểu mô, tế bào xơ non Kích thích hầu hết các loại tế bào trong cơ thể G-CSF, IL-6, tăng T hoạt hoá

 

IL-2

 

Lympho T hoạt hoá

– Tăng phân chia và biệt hoá lympho B

– Tăng biệt hoá T hỗ trợ sản xuất IL-3

– Tăng hoạt hoá NK

– Kết hợp cùng IL-1 tăng sản xuất INF

G- CSF

Bạch cầu đơn nhân

Tế bào xơ non

– Bạch cầu trung tính

 

M- CSF

Bạch cầu đơn nhân, xơ non, nội mạc, biểu mô – Bạch cầu đơn nhân

– Tế bào màng nhau thai

 

Epo

Tế bào thận, gan, tuỷ xương, lách – Hồng cầu, kích thích giaỉ phóng HCL vào máu, kích thích phát triển dòng tiểu cầu (ít)

 

TPO

 

Tế bào gan, thận

– Tác động làm tăng phát triển mẫu tiểu cầu, có ảnh hưởng đến sự phát triển của hồng cầu và bạch cầu hạt (ít)

MIF

Tế bào T – ức chế hoạt động của đại thực bào

 

MCP

 

Monocyt

– Tác dụng lên tế bào mono, T, mast, tế bào ái kiềm

– Tăng hoá ứng, giải phóng histamin ức chế tạo colony

 

Ngoài một số cytokin trên, còn có khoảng 30 cytokin khác cũng có tác dụng kích thích sinh máu. Một số ít như  S- CSF và Epo thường xuyên có mặt ở cơ quan tạo máu. Các cytokin khác chỉ được sản xuất khi các tế bào sản xuất ra chúng được hoạt hoá

* Vị trí tác dụng của các cytokin : Các cytokin tạo máu có diện hoạt động khá rộng. Tuy nhiên, mỗi cytokin vẫn có tác dụng riêng biệt đối với từng dòng hoặc từng giai đoạn của quá trình sinh trưởng

 

4.3       Các kháng thể đơn dòng

Các kháng thể gắn với kháng nguyên bề mặt của tế bào u có thể gây phá huỷ tế bào u qua một số cơ chế bao gồm hoạt hoá bổ thể và gây độc qua trung gia tế bào phụ thuộc kháng thể. Phương pháp này có thể làm tăng phân phối thuốc đến khối u trong khi đó lại giảm được tiếp xúc của thuốc với các tế bào lành ở toàn thân. Kỹ thuật kháng thể đơn dòng cho phép nghiên cứu các kháng nguyên liên quan với biệt hoá và đặc điểm về kiểu hình của các khối u đặc và bệnh lý của hệ tạo máu. Các kháng nguyên có tính đặc hiệu trên bề mặt u được coi là mục tiêu cho những ứng dụng của kháng thể trong điều trị

Các chất chống tăng sinh mạch

Một số chất có khả năng tác động vào quá trình tạo mạch máu mới tại khối u mới hình thành.

 Các phương pháp điều trị sinh học

 – Điều trị một thuốc     –  Điều trị phối hợp

– Điều trị theo đích     –  Điều trị giảm độc tính và tăng hiệu quả của hoá, xạ trị

– Điều trị tác động vào quá trình biệt hoá

4.5 – Các độc tính của điều trị sinh học

Nhìn chung độc tính của các thuốc sinh học có thể dự đoán trước, liên quan đến liều và liệu trình điều trị

– Interferon có thể xuất hiện các triệu chứng toàn thân như đau cơ, sốt…, các thuốc chống viêm corticoid và nonsteroid có thể làm giảm các triệu chứng này.

– Độc tính của IL-2 phụ thuộc liều. Cho dù bệnh được lựa chọn kỹ để áp dụng điều trị IL-2 liều cao, biến chứng về tim mạch như hạ huyết áp, phù mạch vẫn có thể xảy ra. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm: Giảm albumin, giữ nước, phù ngoại vi, sự quá tải về dịch thể do truyền có thể gây phù phổi. IL-2 liều cao có thể gây loạn nhịp tim. Các biến chứng khác có thể gặp là ban đỏ, buồn nôn, ỉa lỏng… Corticoid có thể giảm và phòng ngừa hầu hết các biến chứng trên do có tác dụng ngăn chặn việc phóng thích các cytokin do IL-2  kích thích như TNF và INF-?.

– Các tác dụng không mong muốn liên quan dến việc sử dụng kháng thể đơn dòng thường là hạ huyết áp và thay đổi tần số cũng như biên độ thở, nguy cơ phản vệ lớn, do vậy luôn phải tuân thủ kỹ thuật thử test tĩnh mạch trong điều kiện có sẵn trong tay các thuốc cấp cứu sốc phản vệ (kể cả khi bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần).

LEAVE A COMMENT